Une mutation rare a aidé un homme à éviter la maladie d'Alzheimer pendant des décennies

Une mutation génétique rare jamais vue auparavant a protégé un homme atteint d'une forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer contre le développement de la maladie pendant des décennies.

Il est la deuxième personne à bénéficier d'une telle protection, suite au signalement en 2019 d'une femme porteuse d'une mutation différente (SN : 26/01/20). Les deux mutations ont peut-être évité la maladie pendant des années en agissant de manière similaire dans le cerveau, une idée qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour toutes les formes d'Alzheimer, rapportent les scientifiques le 15 mai dans Nature Medicine.

Mais certains chercheurs hésitent à trop conclure à partir de deux cas seulement. "Les résultats semblent très prometteurs, mais il serait utile de voir la réplication dans plus d'échantillons", déclare le neurologue Rudolph Tanzi de la Harvard Medical School qui n'a pas participé à la nouvelle étude. Pourtant, le travail est important car "il peut servir de guide utile pour la découverte de médicaments", dit-il.

L'homme et la femme étaient tous deux membres d'une famille colombienne qui a une mutation du gène PSEN1 qui cause la variété héréditaire rare de la maladie d'Alzheimer. Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer "familiale" commencent généralement à montrer des signes dans la quarantaine. La forme "sporadique" la plus courante ne provoque pas de symptômes tant que les personnes n'ont pas atteint 70 ou 80 ans.

La femme est restée alerte jusqu'à ses 70 ans, tandis que l'homme décrit dans la nouvelle étude était toujours en bonne santé mentale à 67 ans. "Cela signifie qu'ils étaient protégés, car ils auraient dû contracter la maladie 30 ans plus tôt, et ils ne l'ont pas fait", explique Diego Sepulveda-Falla, neurologue au centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf en Allemagne.

La femme avait une mutation protectrice dans un gène étroitement lié à la maladie d'Alzheimer, l'APOE. Cette mutation est connue sous le nom de variante de Christchurch, du nom de la ville de Nouvelle-Zélande où elle a été découverte pour la première fois. La mutation identifiée dans la nouvelle étude était dans un gène appelé RELN. Sepulveda-Falla et ses collègues ont nommé cette nouvelle mutation RELN-COLBOS, après une étude conjointe Colombie-Boston à laquelle l'homme a participé. Il est décédé il y a trois ans, à 74 ans, d'autres causes, et sa famille a fait don de son cerveau pour étude.

Les chercheurs ont comparé les deux cas, trouvant des similitudes et des différences frappantes. Les plaques amyloïdes, considérées par de nombreux chercheurs comme profondément impliquées dans la maladie d'Alzheimer, étaient abondantes dans le cerveau des deux patients. Mais la femme avait de faibles niveaux d'un autre coupable possible d'Alzheimer, des grappes de protéines appelées enchevêtrements de tau. Les chercheurs pensent que c'est ce qui l'a épargnée de la démence pendant des décennies, car le tau est plus étroitement lié aux symptômes que l'amyloïde, soupçonnent les chercheurs.

Dans le cerveau de l'homme colombien, les chercheurs ont trouvé une image différente pour le tau. "Contrairement à l'affaire Christchurch, cette affaire a été gravement affectée par tau", déclare Sepulveda-Falla. "Cela nous a d'abord choqués, puis nous avons compris que nous devions retrousser nos manches et creuser plus profondément."

Certaines régions du cerveau, notamment le cortex entorhinal, qui est important pour la mémoire et l'une des premières zones touchées par la maladie d'Alzheimer, ont été épargnées par l'accumulation de tau, a découvert l'équipe.

Obtenez du journalisme scientifique de qualité, de la source la plus fiable, livré à votre porte.

La différence de tau entre les deux cas est due à l'endroit où les deux gènes protecteurs sont actifs dans le cerveau. Chez l'adulte, la RELN n'est active que dans quelques endroits, dont le cortex entorhinal. L'APOE est active partout. "Étant donné que l'APOE est omniprésente, chez un patient, vous bénéficiez d'une protection complète", déclare Sepulveda-Falla. "Dans cet autre, la protection est localisée à [certains] neurones, et par hasard ce sont les neurones qui sont essentiels pour préserver la cognition."

Bien qu'affectant différents gènes, les deux mutations produisent des protéines qui se fixent aux mêmes molécules sur les cellules et, finalement, semblent réduire la formation d'enchevêtrements de tau. Sepulveda-Falla et ses collègues l'ont confirmé pour la nouvelle mutation utilisant des souris génétiquement modifiées pour produire tau. L'introduction de la mutation RELN-COLBOS chez ces souris a empêché l'accumulation de tau. Ce mécanisme, commun aux deux mutations, pourrait être ciblé par de nouveaux traitements visant à conjurer tous les types d'Alzheimer, estiment les chercheurs.

SUIVEZ-NOUS SUR GOOGLE NEWS

Lire l'article original ici